用“改變?nèi)松?“巨大進(jìn)步"“天壤之別" 這類詞匯形容一類不斷發(fā)展的治療藥物，往往會(huì)顯得言過(guò)其實(shí)，但用于描述皮膚病學(xué)領(lǐng)域的生物制劑，這些評(píng)價(jià)卻恰如其分。專家表示，這類藥物正持續(xù)為患者診療帶來(lái)革命性的變化。

紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院皮膚病學(xué)助理教授阿胡瓦?西塞斯醫(yī)學(xué)博士指出，從業(yè) 20 年及以上的皮膚科醫(yī)生，均見(jiàn)證了生物制劑及其生物類似藥推動(dòng)的這場(chǎng)變革。如今皮膚科醫(yī)生能為患者提供的治療方案，早已擺脫了過(guò)去選擇有限、療效不佳且給藥方式繁瑣的困境，新一代生物制劑為患者的生活質(zhì)量帶來(lái)了 “極其積極的影響"。

但這一領(lǐng)域的發(fā)展并非一片坦途，生物制劑的應(yīng)用仍存在一些挑戰(zhàn)，其中最主要的是因費(fèi)用和保險(xiǎn)覆蓋問(wèn)題，部分患者難以獲得這類藥物。

生物制劑出現(xiàn)前的皮膚病診療時(shí)代

上世紀(jì) 90 年代至 21 世紀(jì)初，醫(yī)學(xué)界對(duì)銀屑病、特應(yīng)性皮炎等自身免疫性疾病引發(fā)的免疫系統(tǒng)失調(diào)相關(guān)機(jī)制有了更深入的理解，而對(duì)更有效的銀屑病方案的迫切需求，成為了生物制劑早期研發(fā)的重要驅(qū)動(dòng)力。

華盛頓喬治華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)與健康科學(xué)學(xué)院皮膚病學(xué)臨床教授勞倫斯?格林醫(yī)學(xué)博士表示：“我剛?cè)胄械那耙粌赡?，臨床中還沒(méi)有生物制劑可用。在那之前，重度銀屑病患者是最難治療的群體。" 當(dāng)時(shí)的治療方案繁瑣，需要患者頻繁復(fù)診并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)，治療效果也往往難以讓患者滿意。作為一名同樣患有銀屑病的皮膚科醫(yī)生，格林對(duì)這類患者的痛苦感同身受。

生物制劑問(wèn)世前，重度銀屑病患者的治療手段主要包括外用焦油制劑、中波紫外線光療（該療法目前仍是銀屑病治療的手段之一），甲氨蝶呤也是常用藥物，但長(zhǎng)期使用該藥物需要定期進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)，以排查器官毒性風(fēng)險(xiǎn)。

底特律韋恩州立大學(xué)皮膚病學(xué)教授、皮膚科住院醫(yī)師項(xiàng)目主任史蒂夫?達(dá)維盧伊醫(yī)學(xué)博士說(shuō)：“我經(jīng)常跟住院醫(yī)師講，過(guò)去難治性銀屑病的診療難度極大。當(dāng)時(shí)的傳統(tǒng)藥物具有更高的風(fēng)險(xiǎn)和副作用，臨床中必須時(shí)刻權(quán)衡其療效與風(fēng)險(xiǎn)。也曾有一些具挑戰(zhàn)性的病例，讓我們的診療能力面臨極限考驗(yàn)。而現(xiàn)在，我們擁有了療效明顯、安全性高的生物制劑，堪稱‘幸事’。" 達(dá)維盧伊同時(shí)還是《美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)病例報(bào)告》副主編、《整合皮膚病學(xué)雜志》聯(lián)合主編。

美國(guó)皮膚病學(xué)領(lǐng)域主要生物制劑獲批時(shí)間線

（二十余年發(fā)展歷程）

注：以下為各類生物制劑皮膚病適應(yīng)癥的獲批年份，主要用于治療銀屑病、特應(yīng)性皮炎等疾病

·2003-2006 年：阿法賽特、依法利珠單抗、依那西普、英夫利昔單抗

·2008-2009 年：烏司奴單抗、阿達(dá)木單抗

·2015-2019 年：司庫(kù)奇尤單抗、依奇珠單抗、度普利尤單抗、布羅達(dá)單抗

·2021-2024 年：古塞奇尤單抗、曲羅蘆單抗、瑞莎珠單抗、司佩索單抗、賽妥珠單抗、比美吉珠單抗、氘可來(lái)昔替尼、奈莫利珠單抗

阿肯色州史密斯堡市的私人執(zhí)業(yè)皮膚科醫(yī)生桑德拉?馬凱塞醫(yī)學(xué)博士（同時(shí)任職于小石城阿肯色醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)院皮膚科）表示，2017 年獲批用于中重度特應(yīng)性皮炎成人患者的度普利尤單抗（達(dá)必妥），是一款抑制白介素 - 4 和白介素 - 13 信號(hào)通路的單克隆抗體，這款藥物為她接診的患者帶來(lái)了切實(shí)的改善。“在度普利尤單抗獲批治療特應(yīng)性皮炎前，對(duì)于重度患者，我們需要將其收治入院進(jìn)行感染控制，同時(shí)采用‘濕敷 + 外用藥物’的方式改善皮膚癥狀，還會(huì)大量使用紫外線光療、甲氨蝶呤，以及過(guò)量的全身糖皮質(zhì)激素治療。"

生物制劑出現(xiàn)前，皮膚科醫(yī)生使用的治療藥物普遍毒性更高、療效更低：銀屑病患者會(huì)使用口服維 A 酸類藥物，而銀屑病和特應(yīng)性皮炎的治療還會(huì)用到紫外線光療、甲氨蝶呤和環(huán)孢素。

西塞斯向美迪醫(yī)景表示，生物制劑的出現(xiàn)，也讓皮膚科醫(yī)生能夠?yàn)榛颊咛峁┐饲盁o(wú)法實(shí)現(xiàn)的整體化診療方案。“以銀屑病為例，我們已經(jīng)明確，銀屑病存在全身性炎癥反應(yīng)，包括會(huì)導(dǎo)致不可逆關(guān)節(jié)損傷的關(guān)節(jié)炎癥、與心血管疾病相關(guān)的血管炎癥，還與代謝綜合征及其相關(guān)后遺癥密切相關(guān)。" 而生物制劑能快速清除多數(shù)患者的皮膚癥狀，同時(shí)改善其整體健康狀況，這是一場(chǎng)真正的診療范式轉(zhuǎn)變 —— 從單純的癥狀控制，轉(zhuǎn)向改變疾病進(jìn)程、預(yù)防長(zhǎng)期損害。

生物制劑的迭代與發(fā)展

歷經(jīng)數(shù)十年發(fā)展，皮膚病學(xué)領(lǐng)域的生物制劑也在不斷迭代升級(jí)。格林表示：“我們對(duì)銀屑病的免疫功能異常靶點(diǎn)進(jìn)行了精準(zhǔn)定位和細(xì)化，優(yōu)化了藥物的作用機(jī)制，這不僅能限度降低對(duì)正常免疫功能的損傷，也提升了用藥安全性。"

達(dá)維盧伊補(bǔ)充道：“如今的生物制劑療效優(yōu)異、安全性更優(yōu)，風(fēng)險(xiǎn)收益比大幅提升。我們迎來(lái)了一個(gè)全新的診療時(shí)代，無(wú)論是斑塊狀銀屑病還是泛發(fā)性膿皰型銀屑病，都能通過(guò)生物制劑實(shí)現(xiàn)安全、有效的病情控制，讓疾病得到可靠的緩解。"

目前，銀屑病患者的病情能夠被快速控制，臨床目標(biāo)也設(shè)定為皮膚受累面積≤1%。達(dá)維盧伊指出，這一治療成效的實(shí)現(xiàn)，也讓臨床診療的挑戰(zhàn)發(fā)生了轉(zhuǎn)變：“患者面臨的難題，不再是找到有效的藥物，而是確保接診的皮膚科醫(yī)生掌握的方案。"

大幅提升患者的生活質(zhì)量

除了療效和安全性的優(yōu)勢(shì)，生物制劑還為患者的生活質(zhì)量帶來(lái)了“巨大提升"。舉例稱，研究顯示，接受度普利尤單抗治療的特應(yīng)性皮炎患兒，生長(zhǎng)發(fā)育速度有所加快，而成年患者的缺勤、缺課率也明顯降低。

格林對(duì)此表示認(rèn)同，他認(rèn)為使用生物制劑的患者，其生活質(zhì)量與 2000 年前相比有 “天壤之別"：“那些在世紀(jì)之交前最難治療的患者，如今已成為臨床中最易診療、也好的群體。"

達(dá)維盧伊評(píng)價(jià)道：“憑借優(yōu)異的安全性，生物制劑對(duì)皮膚病學(xué)臨床實(shí)踐的推動(dòng)作用，遠(yuǎn)超我們見(jiàn)過(guò)的任何一類藥物。"

西塞斯表示，生物制劑為患者帶來(lái)的深遠(yuǎn)影響，不僅體現(xiàn)在緩解疼痛、瘙癢、肢體殘疾等軀體癥狀上，更在于消除了皮膚病帶來(lái)的病恥感，進(jìn)而改善患者的自尊、心理健康和睡眠質(zhì)量，讓他們能夠回歸正常生活。“對(duì)于許多患者而言，如今的‘疾病印記’或許只是服藥本身，其皮膚已無(wú)活動(dòng)性病變，僅殘留既往病變留下的疤痕?；颊邆儽硎?，現(xiàn)在他們終于敢穿曾經(jīng)不敢嘗試的衣物 —— 不必再因暴露皮膚而遭遇尷尬的目光和對(duì)話；社交、睡眠、工作和學(xué)習(xí)狀態(tài)，也都得到了顯著改善。"

她還強(qiáng)調(diào)：“生物制劑帶來(lái)的情緒和心理慰藉，其意義往往與軀體癥狀的改善同等重要。"

適應(yīng)癥的不斷拓展

盡管生物制劑最初在銀屑病、特應(yīng)性皮炎的治療中展現(xiàn)出了臨床價(jià)值，但其適應(yīng)癥正不斷拓展。

達(dá)維盧伊表示，化膿性汗腺炎的治療因生物制劑的應(yīng)用迎來(lái)了革命性變化，目前已有三款生物制劑獲批用于該疾病，這一領(lǐng)域正處于全新治療時(shí)代的起步階段。“這對(duì)化膿性汗腺炎患者意義重大，在生物制劑出現(xiàn)前，我們幾乎沒(méi)有有效的治療選擇。"

“如今我們能夠減少抗生素在化膿性汗腺炎治療中的使用，這不僅讓患者受益，也有助于提升抗生素管理水平。" 達(dá)維盧伊指出，化膿性汗腺炎的生物制劑治療理想情況下應(yīng)盡早啟動(dòng)，在皮膚竇道形成（一旦形成則不可逆）前開(kāi)始。

目前，生物制劑的應(yīng)用探索還覆蓋了多種少見(jiàn)的炎癥性皮膚病，包括壞疽性膿皮病、斑禿、皮膚型紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性癢疹、慢性蕁麻疹、大皰性類天皰瘡等慢性瘙癢性皮膚病，相關(guān)人士預(yù)測(cè)未來(lái)生物制劑也有望用于的治療。2025 年，度普利尤單抗獲批新增大皰性類天皰瘡治療適應(yīng)癥。

西塞斯表示：“許多罕見(jiàn)病患者也從生物制劑中獲益，但這類藥物想要獲得美國(guó)食品藥品的批準(zhǔn)，難度要大得多。"2022 年司佩索單抗獲批用于泛發(fā)性膿皰型銀屑病，就是一個(gè)成功案例 —— 泛發(fā)性膿皰型銀屑病在病理生理機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療方案上，均與斑塊狀銀屑病存在差異。

“對(duì)于許多罕見(jiàn)皮膚病患者而言，生物制劑是他們獲得有效的癥狀緩解，痛苦得以減輕，尊嚴(yán)和日?；顒?dòng)能力也得以恢復(fù)。"

現(xiàn)存問(wèn)題與挑戰(zhàn)

在生物制劑時(shí)代，藥物的費(fèi)用、保險(xiǎn)審批和可及性，仍是亟待解決的挑戰(zhàn)。格林無(wú)奈地表示：“遺憾的是，我們的患者想要獲得生物制劑治療并不容易。保險(xiǎn)公司總是設(shè)置各種障礙，許多患者因此承受著不必要的痛苦。" 為了讓患者能夠獲得所需藥物，醫(yī)生團(tuán)隊(duì)需要 “不斷與保險(xiǎn)公司溝通，花費(fèi)數(shù)小時(shí)反復(fù)填寫各類申請(qǐng)文件"。

達(dá)維盧伊指出，保險(xiǎn)覆蓋和事前審批，如今已成為皮膚科臨床實(shí)踐的常規(guī)環(huán)節(jié)，生物制劑的使用往往需要醫(yī)生團(tuán)隊(duì)進(jìn)行多方溝通才能實(shí)現(xiàn)。“但這并不應(yīng)成為皮膚科醫(yī)生為患者提供這一優(yōu)質(zhì)治療方案的阻礙。"

他強(qiáng)調(diào)：“與所有藥物一樣，為患者選擇生物制劑時(shí)，必須采取個(gè)體化原則，綜合考慮患者的合并癥、其他健康問(wèn)題、潛在副作用、生活方式因素以及藥物可及性，通過(guò)共同決策，為每位患者制定方案。" 同時(shí)，也有諸多資源能幫助醫(yī)護(hù)人員更順利地完成事前審批工作，例如美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)和化膿性汗腺炎基金會(huì)提供的審批模板信。

充滿希望的未來(lái)

西塞斯表示，生物制劑的研發(fā)探索正朝著新的領(lǐng)域拓展，包括硬皮病、瘢痕性禿發(fā)、瘢痕疙瘩等伴有瘢痕形成和纖維化的疾病。“未來(lái)的皮膚病診療將融入精準(zhǔn)醫(yī)療理念，通過(guò)患者特異性生物標(biāo)志物識(shí)別疾病亞型，為患者匹配更有效、更個(gè)性化的治療方案。"

格林預(yù)測(cè)，生物制劑的劑型也將不斷創(chuàng)新：“未來(lái) 5 年內(nèi)，我們有望看到口服型生物制劑的問(wèn)世；另一個(gè)發(fā)展方向是長(zhǎng)效注射制劑，或許未來(lái)特應(yīng)性皮炎或銀屑病患者每年僅需注射 1-2 次，就能實(shí)現(xiàn)病情的

達(dá)維盧伊表示：“銀屑病診療的發(fā)展趨勢(shì)讓我倍感振奮 —— 生物制劑讓重度病例的管理變得十分簡(jiǎn)便，而特應(yīng)性皮炎、化膿性汗腺炎等其他復(fù)雜皮膚病的診療，也正迎來(lái)類似的進(jìn)步。" 他還說(shuō)：“隨著高效藥物的不斷涌現(xiàn)，我們的目標(biāo)也朝著更高的疾病控制水平邁進(jìn)，這一過(guò)程令人振奮。這一切都?xì)w功于領(lǐng)域內(nèi)杰出且富有創(chuàng)新精神的研究者，他們正以驚人的速度推動(dòng)皮膚病學(xué)的發(fā)展。"